蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的不良反应及疗效性价比_络氨酸酶抑制剂多少钱

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  [摘要] 目的:探讨蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤的不良反应与疗效性价比。方法:回顾性分析2007年1月1日~2008年12月30日的抗肿瘤蛋白酪氨酸激酶抑制剂的不良反应报告。结果:VEGFR引起的不良反应数最好;主要的不良反应的临床表现都是变态反应与消化系统反应;多靶点酪氨酸激酶抑制剂的价值相对较高。结论:蛋白酪氨酸激酶与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有着密切的关系,筛选出合理酪氨酸激酶抑制剂已经成为开发抗肿瘤药物的新途径。
  [关键词] 蛋白酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制剂;信号转导;抗肿瘤药物
  [中图分类号] R730 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2009)07(b)-072-02
  
  恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现,现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入,人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入,使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组酶系,分受体型和非受体型。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等;非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等[1]。了解和掌握抗肿瘤PTK抑制剂常见的尤其是严重的不良反应,有针对性地为肿瘤患者选择适宜的化疗方案,尤其是在联合化疗时选用毒性不重复和互不交叉耐药的药物联合应用,既可以增加疗效,也可以减少药物的不良反应。
  
  1 资料与方法
  
  收集本院2007年1月1日~2008年12月30日的抗肿瘤PTK抑制剂ADR报道68例,其中,男30例,女38例,年龄48~82岁,平均(52.5±4.6)岁进行统计、分析。
  
  2 结果
  
  2.1 引起ADR的药品种类
  本组抗肿瘤TK抑制剂种类涉及表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)、血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR)及多靶点酪氨酸激酶抑制剂等,现将所收集68例ADR涉及的药品进行统计,引起ADR的药品种类及构成比。
  2.2 ADR的主要类型
  本院报道的68例抗肿瘤药不良反应中,主要的不良反应的临床表现都是变态反应(20例)和消化系统反应(18例),造血系统(13例)、呼吸系统(7例)、心血管系统报道(10例)较少,说明报道的不良反应都是患者自己发现,及时反馈给医护人员,但是很多内在隐蔽性的器质性病变更需引起医护人员注意。
  2.3 治疗成本
  各类PTK抑制剂的治疗成本。
  
  3 讨论
  
  肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题,随着对肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入,针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤药物极具发展前景。但其长期使用导致的不良反应也不容忽视。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞内的信号转导通路中占据了重要的地位,调节着细胞体内增殖、分化迁移和凋亡等一系列生理过程[2]。PTK是多种肿瘤最常见的生长因子受体,抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,而对正常细胞影响较小。目前已有几十种PTKs抑制剂和抗体进入Ⅰ~Ⅲ期临床试验阶段,好多已经上市。目前已经发展了多种靶向PTKs的方法,这些抑制剂根据它们作用的方式有不同分类。RTKs是多结构域的蛋白,其功能结构域(Mg-ATP联合结合位点)近年来成为药物设计最有前景的靶点。随着对蛋白质三级结构认识的发展,已有50多种蛋白激酶的结构被确定,弄清楚“ATP结合位点”各部分(腺嘌呤区域、糖基区域、疏水区、磷酸结合区)分子问的相互作用以促进药物的发展。尽管ATP结合位点在酪氨酸激酶高度保守,在激酶结构域结构很小不同允许发展高选择性的抑制剂。
  表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂,目前已上市的表皮生长因酪氨酸激酶抑制剂主要有吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼等。最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率20%以上,一般见于服药后1个月内,通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(ADR)。因ADR停止治疗的患者仅有1%[3]。在美国接受吉非替尼治疗的患者,间质性肺病的发生率约为0.3%,但是一旦发生,危险性大、死亡率高。日本学者Okamoto等报道了首例因服用吉非替尼而导致严重间质性肺炎而死亡的病例。患者给药8 d后即出现呼吸困难,尽管给予大剂量类固醇激素治疗,但仍然在给药13 d后死亡。在日本吉非替尼药物引发间质性肺炎的发生率(2%)也较西方国家(美国0.3%)的报道为高[4]。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂指可同时作用于多个受体的酪氨酸酶抑制剂。已上市的主要包括伊马替尼、索拉非尼、ZD4674(范得他尼)等。目前已知的主要不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性,血液学毒性表现为白细胞、血红蛋白、血小板减少,不良反应程度与用药剂量及CML的病期相关。非血液学毒性有恶心、呕吐、皮疹、腹泻、腹痛、肌痛及过敏反应和水钠潴留等。PTK787是由诺华和Schering AG公司合作开发的口服VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验显示,其具有良好的耐受性[5]。目前,该药处于治疗直肠癌的Ⅲ期临床研究阶段,以评估其与一线和二线化疗药物联用治疗转移性大肠癌的有效性和安全性。本组结果显示,在68例不良反应中,血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂所占的比例最大,多靶点酪氨酸激酶抑制剂的价格最贵,通过性价比分析,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗肿瘤的良好选择。
  总之,随着肿瘤化疗水平的提高,抗癌新药的不断推出和临床应用,作为肿瘤治疗传统手段之一的化学治疗地位在不断提高,因此,合理应用抗肿瘤药显得尤为重要,既要最大效能的发挥抗肿瘤药的作用,又要尽可能减少其不良反应发生。同时更深入精确地了解已有药物和已知靶点蛋白之间的关系,以及更加深入地认识其抗击肿瘤的详细机制,无疑将有助于抗肿瘤药物的研发和临床应用。
  
  [参考文献]
  [1]彭珧,张怡轩,郑更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展[J].沈阳药科大学学报,2007,24(7):451.
  [2]贡联兵.酪氨酸激酶抑制剂的进展与评价[J].中国医院用药评价与分析,2006,6(6):329.
  [3]蔡俊明,丘昭华,刘家伶,等.吉非替尼(Gefitinib)对非小细胞肺癌的脑部转移具有疗效[J].中国肺癌杂志,2004,7(4):298.
  [4]郑迪,山鸟忠宏,平岛智德,等.吉非替尼单药治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌31例[J].中国新药杂志,2004,13(6):553.
  [5]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].16版.北京:人民卫生出版社,2007:755.
  (收稿日期:2009-04-24)

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