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[关键词] 血管成形术,经腔,经皮冠状动脉;药物涂层支架;消化道出血;阿司匹林;氯吡格雷;文献综述 [中图分类号] R543.31;R573.2 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2009)05-0390-04
阿司匹林联合噻吩吡啶类(氯吡格雷、噻氯匹啶)的双重抗血小板治疗是经皮冠状动脉置入支架术后的标准治疗,以预防支架内血栓形成和减少缺血事件。目前治疗指南建议,置入裸支架术后双重抗血小板治疗至少4周,而药物涂层支架(drug-eluting stent,DES)术后至少12个月[1]。随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)和DES临床应用的逐渐增多,人群中接受阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者已增加425%[2],与此相关的上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage,UGH)发生率也明显增加。UGH有较高病死率,尤其是缺血性心脏病和左室功能不全的患者,而抗血小板治疗是预防PCI术后支架内血栓的基础,后者病死率高达80%[3]。作者对PCI术后双重抗血小板治疗的UGH风险、预防措施和合理治疗策略作一综述。
1 抗血小板治疗的上消化道出血风险
1.1 阿司匹林
阿司匹林抑制黏膜前列腺素合成,可直接引起黏膜糜烂,出现消化不良症状,甚至出血或穿孔。阿司匹林抑制血小板聚集功能呈剂量依赖(每日至少30 mg以上),服用较高剂量阿司匹林的UGH风险增加4～6倍[4];而前列腺素E�2对胃肠道黏膜的保护功能同样呈剂量依赖[4]。消化道溃疡出血患者在溃疡愈合并接受根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori,Hp)治疗后口服阿司匹林,其1年内再出血发生率仍高达15%[5]。
1.2 氯吡格雷
氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物,临床中已基本代替噻氯匹啶。CAPRIE研究[6]证实,氯吡格雷引起UGH显著低于阿司匹林(0.52% vs 0.72%,P[7]。氯吡格雷是否直接引起黏膜损伤仍不十分明确,现有证据提示其可能不引起新的溃疡形成,但可能由于影响止血功能而引起原黏膜缺损或瘢痕的再出血[8]。
1.3 双重抗血小板药物治疗
阿司匹林与氯吡格雷合用30 d UGH发生率为1.3%,在有消化道溃疡出血史的高危人群则高达12%[8-9],是阿司匹林或氯吡格雷单一药物治疗的2～4倍[10]。UGH与抗血小板治疗的剂量、疗程相关,而且大多发生在治疗早期。CURE研究[11]中,氯吡格雷(75 mg)联合阿司匹林(200 mg)治疗1年,消化道出血发生率明显高于小剂量阿司匹林(≤100 mg)(4.9% vs 3%,P=0.000 9)。CHARISMA研究[12]表明,双重抗血小板治疗组和单一阿司匹林组的中重度出血发生情况在270 d后相似。
2 PCI术后上消化道出血的预后
任何部位的严重出血均延长患者住院时间,增加院内死亡率。有出血并发症的患者发生Q波和非Q波心肌梗死是无出血患者的3～5倍。伴有严重出血的中高危ACS患者30 d死亡率、心脏缺血性事件及支架内血栓发生率分别为7.3%、23.1%、3.4%,均明显高于对照组的1.2%、6.8%、0.6%[13]。
与PCI无关的UGH死亡率约14%,随着药物治疗和内镜技术的发展,近期已下降至5.4%。缺血性心脏病患者PCI术后合并UGH的30 d死亡率为11.9%,对照组为0.5%(P=0.001)[14];急性心肌梗死患者则为10%,但不包括已接受溶栓治疗和心源性休克患者[15]。
PCI术后出血增加主要心血管不良事件发生率可能与下列因素有关:(1)大量出血使血管内容量减少、心率增加,导致心肌耗氧量增加,而心肌灌注减少;(2)大量出血治疗过程中常需要停止抗凝、抗血小板等抗栓治疗,使得心肌发生再缺血和支架内血栓形成的风险明显增加;(3)输血治疗可能触发炎症介质释放,理论上增加支架内血栓形成[16],相关研究对此还存在争议。因此,PCI术后合并上消化道出血治疗过程中,停用双重抗血小板治疗和开始输血治疗需全面考虑患者个体情况。
3 上消化道出血的预防措施
3.1 质子泵抑制剂(PPI)和根除Hp
UGH危险因素包括:≥65岁、有消化道溃疡病史、Hp阳性、使用NSAID或COX-2抑制剂。据此分为低危:无出血危险因素和溃疡病史;中危:1～2个出血危险因素,无溃疡病史;高危:≥3个出血危险因素或有溃疡病史[17]。其他临床特点如:以ACS入院,直接行PCI,主动脉内球囊反搏,合并糖尿病、高血压等均明显增加UGH发生率。建议接受双重抗血小板治疗的低危患者口服PPI,中、高危者则口服PPI同时根除Hp[17]。
近期研究表明,接受阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者UGH发生率为4.0%,与对照组比较,H�2受体拮抗剂(OR=0.43,95% CI 0.18～0.91,P=0.04)和PPI(OR=0.04,95% CI 0.002～0.21,P=0.002)均明显降低UGH发生率[18]。但另一项研究结果提示,接受PPI治疗和不接受PPI治疗两组的UGH发生率无显著差异(0.7% vs 0.6%,P=0.88)[19]。因此,口服PPI和根除Hp治疗还需要进一步大规模临床试验来证实。
3.2 应用小剂量抗血小板药物
小剂量阿司匹林(75～160 mg•d-1)并发UGH的相对风险是不使用者的2倍,而中、高剂量阿司匹林是4～6倍[4]。此外,临床常用肠溶片和缓释剂型来降低UGH风险,但一项包括66 000例患者的荟萃分析发现,阿司匹林剂型及使用时间并不能进一步降低UGH发生率[20]。
3.3 单纯球囊扩张或裸支架治疗
置入药物涂层支架前,应评估患者出血风险。对于下列情况,倾向于行单纯球囊扩张或裸支架治疗:(1)不能坚持双重抗血小板治疗,如痴呆患者、经济条件差;(2)有出血性疾病史,如胃溃疡、食管静脉曲张、憩室病;(3)潜在出血风险大,如房颤、瓣膜置换术后长期口服华法林患者,此类患者行双重抗血小板治疗出血率上升3～6倍[21];(4)近期需行手术者。
此外,研究发现他汀类降脂药也能降低ACS患者UGH风险[22],能够增加心脏局部前列腺素生成,可能在胃黏膜也有此保护作用。
4 双重抗血小板治疗并发消化道出血的治疗
4.1 一般措施
心脏科和消化科的密切联系是治疗的基础。给予吸氧,行脉搏氧饱和度、血压和心电图监测。慎用镇静药,有发生低血压和呼吸抑制的风险。必要时行有创血流动力学监测。
4.2 容量复苏
低血压可引起器官衰竭,促进支架内血栓形成,应积极补充血容量。但输血对ACS患者的益处还存在分歧,仅建议对血红蛋白-1、大量失血、休克、有心肌缺血或充血性心衰的患者输血,维持血红蛋白>100 g•L-1[23]。
4.3 PPI治疗
静脉注射大剂量奥美拉唑治疗上消化道溃疡出血,再出血率从22.5%降至6.7%,需输血和外科治疗的患者也明显减少。一项对1 869例消化道出血患者的观察研究发现,85%接受PPI治疗的患者,再出血和死亡率明显降低(OR=0.18,95%CI 0.04～0.8),仅有6.5%需要手术治疗[24]。
4.4 胃镜检查和内镜下治疗
早期胃镜检查和内镜下治疗应争取24 h内在CCU监护下完成。心肌梗死患者30 d内接受胃镜检查并发症发生率约为7.5%,如果APACHE Ⅱ评分≥16则高达21%,APACHE Ⅱ评分≤15仅为2%,与对照组1.5%无明显差异,提示对血流动力学稳定的心肌梗死患者行胃镜检查是安全可行的[25]。
内镜下对于活动性出血或暴露血管的溃疡,多采用局部注射1∶10 000肾上腺素10～20 ml,同时给予热探头或止血钳治疗。虽然黏膜下注射肾上腺素能够进入血循环,但未见心律失常等不良反应报告。内镜下治疗同样要联合应用PPI,以进一步降低再出血和死亡的风险。一项156例的随机试验发现,内镜下治疗联合静脉注射奥美拉唑较PPI单独治疗能进一步降低再出血绝对风险11%(95% CI 1.7%～19.8%,P=0.01)[26]。
4.5 合理停用抗血小板药物
PCI术后3周内的死亡率在3.5%～32%,其中有75%～86%的患者停用抗血小板药物,推测最可能的死亡原因是支架内血栓形成,多发生在PCI术后第1个月。PCI术后9个月内支架内血栓发生率为1.3%,停止抗血小板治疗则升高至29%,过早停用氯吡格雷是最强的独立预测因子(HR 89.78,95%CI 29.90～269.60,P[27]。随访直接行PCI患者11个月发现,停用氯吡格雷的患者30 d内死亡率为7.5%,而持续治疗组仅为0.7%(P[28]。一项随机对照研究内镜联合PPI治疗上消化道出血的结果表明,继续口服阿司匹林组和安慰剂组的消化道再出血无明显差异(18% vs 12%,P>0.05),但安慰剂组血管事件增多,8周总死亡率停用阿司匹林组明显上升(14.1% vs 1.6%,P=0.008)[29]。
上述资料提示对植入支架的患者应尽可能继续行抗血小板治疗,但要平衡支架内血栓形成和持续出血或再发出血之间的危险。支架内血栓的危害与支架位置、治疗血管供血区存活心肌数量等因素有关。而UGH患者再出血和死亡风险可通过临床表现和内镜检查结果来综合评估,即Rockall评分系统,8分有较高的死亡率。随着治疗水平的提高,该评分系统可能轻度高估再出血风险[19]。对于近期(金属裸支架4周,药物涂层支架6个月)植入支架后出现严重上消化道出血的患者,建议停用肝素、比伐卢定等抗凝药及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,除非有进行性出血,一般不需要输注血小板。根据Rockall评分调整抗血小板治疗,积分≤4,中断抗血小板治疗的死亡风险大于UGH,继续行双重抗血小板治疗;积分≥5,继续口服氯吡格雷,停用阿司匹林48 h再评估,2周内加用阿司匹林治疗;持续出血者应停用所有抗血小板药物,每天评估出血状态,1～2周内加用氯吡格雷[3,23]。
5 总结
PCI术后患者接受双重抗血小板治疗,使上消化道黏膜损伤和出血的病例明显增加。治疗过程中有时中断抗血小板治疗,使得支架内血栓形成风险显著增加,加上严重消化道出血本身的风险,使得该类患者死亡率高。因此,治疗过程中要权衡支架内血栓和严重出血所带来的危险,但目前对此还存在许多分歧,仍需要进一步的随机临床试验来制定合理的治疗方案。
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[收稿日期] 2009-04-30
